Les maladies génétiques sont des maladies dûes à une ou plusieurs anomalies survenant sur les supports chimiques de l’information génétique: l’ADN et les chromosomes.
A. Rappel: ADN, gène, chromosomes
ADN
L’acide désoxyribonucléique, ou ADN, (WP) est une molécule (WP), retrouvée dans toutes les cellules vivantes (WP), qui renferme l’ensemble des informations nécessaires au développement et au fonctionnement d’un organisme. L’ADN est le support de l’hérédité car il est transmis lors de la reproduction. Il porte donc l’information génétique et constitue le génome des êtres vivants (WP). Dans les cellules animales, l’ADN est contenu dans le noyau et une petite partie dans la matrice des mitochondries (WP) (ADN mitochondrial WP). L’ADN détermine la synthèse des protéines (WP).
L’ADN est composé de séquences de nucléotides (WP); on parle de polymère de nucléotides ou encore de polynucléotide. Chaque nucléotide est constitué de trois éléments liés entre eux: un groupe phosphate (WP) lié à un sucre, le désoxyribose (WP), lui-même lié à une base azotée (WP). Il existe quatre bases azotées différentes: l’adénine (notée A), la thymine (notée T), la cytosine (notée C) et la guanine (notée G).
Replication de l’ADN
A chaque division cellulaire, l’ADN doit se répliquer (dupliquer) pour que le même matériel génétique soit présent dans les deux cellules filles issues de la mitose.
Gène, transcription, traduction, protéine
Un gène est une séquence d’acide désoxyribonucléique (ADN) (WP) qui spécifie la synthèse d’une protéine (WP) par le biais d’un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel (WP).
Les unités d’informations génétiques, qui constituent les gènes, sont transmises de cellule en cellule au cours du processus de la mitose après duplication du matériel génétique et division des chromosomes.
Lors de la transcription, un gène donne naissance à un ARN messager (ARNm).
L’ARNm sort du noyau et se combine aux ribosomes pour synthétiser une protéine dont la séquence d’acides aminés est spécifique de la séquence des nucléotides du gène.
Lors de la traduction, la séquence nucléotidique de l’ARNm es traduit en séquence d’acides aminés pour former une protéine (structure primaire).
Après sa synthèse dans le cytoplasme ou dans le reticulum endoplasmique granuleux, la protéine subit une maturation très importante pour sa fonction.
Au cours de cette maturation, la protéine se replie sur elle-même pour former sa structure secondaire et tertiaire. Elle peut s’associe à d’autres protéines pour former des complexes protéiques (structure quaternaire). Dans l’appareil de Golgi (WP), des sucres (WP) et des lipides (WP) peuvent lui être associés pour former des glycoprotéines (WP) ou des lipoprotéines (WP).
Reproduction sexuée
D’un point de vue biologique, la sexualité est l’échange de matériel génétique entre eux organismes. Il s’agit chez l’homme de la fusion de deux génome à l’état haploïde (WP) qui fusionne pour former un génome diploïde (WP).
Ces génomes haploïdes sont spécifiques des gamètes (WP) (spermatozoïdes, ovules) et ont été formés lors de la méïose (WP).
Génotype, phénotype
Le génotype (WP) d’un individu (qu’il soit animal, végétal, bactérien ou autre) est la somme des gènes qu’il possède. Le phénotype (WP), quant à lui, correspond à la somme des caractères morphologiques, physiologiques ou comportementaux qui sont identifiables de l’extérieur.
Ainsi, deux individus peuvent avoir le même génotype mais pas forcément le même phénotype (et réciproquement), en fonction des conditions d’expressions des gènes qui confèrent un aspect identifiable, discernable.
B. Maladies génétiques
Les maladies génétiques sont des maladies causées par une anomalie du matériel génétique, entrainant une anomalie d’expression d’un gène ou la production d’une protéine anormale, et l’apparition d’un phénotype anormal (WP).
Environ 4000 maladies génétiques ont été décrites à ce jour. La grande majorité d’entre elles sont très rares et affecte une personne sur plusieurs milliers ou millions.
Un phénotype pathologique peut être due à l’anomalie d’un seul gène (maladie monogénique ou mendélienne), de quelques gènes (maladies oligogéniques) ou de nombreux gènes (maladies polygéniques ou maladies de transmission complexe ou maladies multifactoriels).
Parmi les maladies génétiques, on trouve aussi bien des affections bénignes ou faiblement handicapantes (par exemple, le daltonisme) que des affections extrêmement graves.
Les maladies monogéniques sont à différencier des maladies chromosomiques, qui sont dûes à une anomalie morphologique du chromosome.
B-1. Les maladies monogéniques (maladies mendéliennes)
B-1-a. Transmissions mendéliennes
Le mode de transmission des maladies monogéniques (maladies mendéliennes) a été décrit par le moine Gregor Mendel (WP) en 1865.
Toutes les maladies de transmission mendélienne résultent de l’expression de mutations d’un seul gène (monogénique) à effet important. La plupart de ces mutations sont récessives et les deux allèles doivent être mutés pour que l’effet phénotypique soit apparent. Environ 80 à 85% de ces mutations sont familiales. 15 à 20 % sont des mutations acquises de novo chez l’individu malade.
En fonction de leur localisation chromosomique, on distingue les maladies autosomiques (chromosomes de 1 à 22) et les maladies liées au chromosome X qui n’ont pas la même transmission.
Dans les maladies autosomales dominantes, il suffit qu’une seule copie du gène soit mutée pour que la maladie s’exprime. La maladie a une chance sur deux d’être transmise à chaque enfant.
Dans les maladies autosomales récessives, les deux copies du gène doivent être mutées pour que la maladie s’exprime. La maladie a une chance sur quatre d’être transmise à chague enfant. Chaque enfant a une chance sur deux d’être transmetteur mais pas malade.
B-1-b. Les conséquences des maladies monogéniques varient en fonction du type de gène atteint
Tous les types de protéines peuvent conduire à une maladie monogénique lorsque leur gène est muté. Le phénotype produit par la mutation est conditionné par le type de protéine impliqué. Ainsi, les conséquences des mutations dépendent de plusieurs paramètres, dont le plus important est la fonction de la protéine mutée.
Quatre grands groupes de maladies monogéniques peuvent être considérés en fonction de la protéine mutée :
1. Les anomalies enzymatiques
2. Les anomalies des récepteurs membranaires
3. Les anomalies des systèmes de transport
4. Les anomalies des protéines de structure
5. Les anomalies des voies de signalisation
1. Les déficits enzymatiques
Les mutations des gènes codant pour des enzymes (WP) entrainent les maladies génétiques enzymatiques, qui sont pour la plupart des maladies métaboliques (WP) touchant les métabolismes cellulaires (WP).
Le déficit enzymatique peut entrainer une accumulation du substrat (WP) (maladies de surcharge WP) en amont de la réaction enzymatique, une diminution de la quantité du produit de la réaction en aval, une incapacité à inactiver un substrat lésant les tissus (élastase) ou à modifier certaines molécules (comme les anomalies de la glycosylation protéique).
Les réactions anormales aux médicaments
2. Les anomalies des récepteurs
Beaucoup de substances actives doivent être transportés de façon active à travers la membrane cellulaire par des récepteurs cellualires présents à la surface de la membrane plasmique. Ce transport est assuré par des protéines transporteuses ou par des mécanismes d’endocytose médiée par des récepteurs.
Par exemple, dans les hypercholestérolémies familiales, la diminution de la synthèse ou de la fonction des récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LDL ou low-density lipoprotein) entraîne une anomalie du transport des LDL dans les cellules et une augmentation secondaire de la synthèse de cholestérol.
3. Anomalies des canaux membranaires (canalopathies) et des systèmes de transport
canalopathies
Le groupe des anomalies des canaux transmembranaires constitue les canalopathies.
Par exemple, la fibrose kystique du pancréas (FKP) ou mucoviscidose (WP), la maladie génétique la plus fréquente au QUébec, est due à une anomalie de transport des ions chlorure (Cl-) dans les glandes des bronches et du pancréas exocrine, les glandes salivaires et les glandes sudorales. Cette anomalie est due à la mutation du gène CFTR codant pour une canal Chlore qui permet au Cl- de sortir des cellules
Cette anomalie du transport ionique entraîne d’importantes lésions du pancréas et des poumons.
- Anomalies du transport de l’oxygène
La caractérisation des anomalies de l’hémoglobine par Linus Pauling sont historiquement à l’origine de la médecine moléculaire. Elles correspondent à des anomalies moléculaires d’une des protéines constitutives du complexe protéique "hémoglobine", la globine.
La drépanocytose est ainsi à l’origine d’une hémoglobine anomale (HbS). Les thalassémies sont associées à des quantités anormales de chaînes de globine alpha ou béta structurellement normale.
- Les transports des métaux
Les mutations des gènes codant pour des protéines de transport des métaux peuvent causer un grand nombre de maladies génétiques, touchant en particulier le transport du fer.
4. Anomalies des protéines structurales
Les anomalies de protéines structurales telles que le collagène, la spectrine et la dystrophine entrainent des maladies comme l’ostéogenèse imparfaite, la maladie d’Elhers-Danlos (WP), la sphérocytose héréditaire (WP), les dystrophies musculaires (comme la myopathie de Duchenne WP) et la maladie de Marfan (WP).
B-2. Les mutations protectrices
Les mutations peuvent également être protectrices et également procurer un avantage sélectif.
Par exemple, le virus HIV utilise un récepteur des chémokines CCR5 pour entrer dans les cellules. Certaines mutations de CCR5 peuvent protéger contre l’infection HIV.
Autre exemple, le portage hétérozygote de la drépanocytose (WP) est un facteur protecteur contre le paludisme (WP), ce qui explique sa grande fréquence en Afrique.
B-3. Maladies polygéniques, maladies complexes
En plus des maladies mendéliennes (maladies monogéniques), la survenue d’un grand nombre de maladies dépendent de l’interaction de plusieurs gènes (profil génétique) entre eux, ainsi que de leur interaction avec l’environnement.
Il s’agit de maladies très fréquentes comme le diabète (WP), l’hypertension artérielle (WP), l’asthme (WP), l’obésité (WP), l’athérosclérose (WP) ou la maladie d’Alzheimer (WP).
Un cours spécifique sera consacré à ce groupe de maladies.
C. Maladies chromosomiques
Chromosomes
Types
D. Anomalies développementales
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