Cours 2 du 14 janvier 2009 (PBC2060 > Cours 2)
F. Accumulation de matériel intra et/ou extra cellulaire
Des substances d’origine exogène ou endogène peuvent s’accumuler dans les tissus, soit au niveau intra-cellulaire (dans les cellules), soit dans l’interstitium intercellulaire (entre les cellules).
Les mécanismes responsables de cette accumulation sont très variables suivant la substance considérée, mais impliquent toujours un déséquilibre entre les vitesses d’entrée et de sortie d’un compartiment biologique.
Par exemple, l’hémosidérose (WP) peut être secondaire à des transfusions itératives; la cholestase (WP) est due à une incapacité à éliminer la bile (WP), qui stagne alors dans les hépatocytes (WP), dans les canalicules ou dans les canaux biliaires suivant le niveau de l’obstacle.
La tolérance des tissus dépend de la quantité de matériel accumulé et de sa qualité. Certaines substances n’entraînent qu’une gêne des métabolismes cellulaires, potentiellement réversible avec leur disparition, mais perturbant le fonctionnement des cellules spécialisées. Les surcharges massives entraînent une nécrose qui peut être suivie de fibrose.
F-1. Ions et électrolytes
F-1-a. Fer
L’hémosidérine (WP) est un pigment insoluble du corps humain contenant de l’hydroxyde ferrique (WP). 25-35 % du fer total de l’organisme est contenu dans ces pigments.
L’hémosidérine se retrouve dans les cellules du système réticulo-endothélial (WP). Elle se trouve aussi dans les foyers hémorragiques anciens ainsi que dans certaines maladies.
L’accumulation d’hémosidérine dans un tissu ou dans des cellules constitue une hémosidérose (WP). L’hémosidérose peut être localisée ou généralisée.
Hémosidérose localisée
L’hémosidérose localisée (WP) est la conséquence d’une hémolyse locale (WP), témoin d’une hémorragie ancienne (WP). Elle siège dans le tissu conjonctif (WP) où le pigment est capté par les macrophages (WP).
Exemples:
hématome post-traumatique
tatouage ocre d’un ramollissement (infarctus) cérébral ancien
poumon cardiaque: les "cellules cardiaques" sont des macrophages contenant de l’hémosidérine et passant de la cloison dans la lumière alvéolaire
hémosidérose pulmonaire primitive qui est une maladie rare rencontrée surtout chez l’enfant
Hémosidérose systémique
L’hémosidérose systémique (WP) est un dépôt d’hémosidérine (complexe protéique riche en fer) dans l’ensemble des organes.
L’Hémosidérose systémique peut être due à une mutation dans un gène codant pour une protéine du métabolisme du fer (Hémosidérose systémique primitive ou hémochromatose) ou être secondaire à un autre processus (Hémosidérose systémique secondaire).
Les lésions (WP) observées sont semblables dans les hémosidéroses systémiques primitives ou secondaires.
Hémosidérose systémique primitive ou hémochromatose
L’hémochromatose héréditaire est une maladie du stockage du fer due à une augmentation de son absorption intestinale et à un dépôt du fer absorbé en excès dans les parenchymes entraînant leur dysfonctionnement.
Le foie, le pancréas, le coeur, les articulations et l’hypophyse sont atteints préférentiellement. La cause la plus fréquente d’hémochromatose est la mutation du gène HFE qui est lié au groupe HLA-A sur le chromosome 6p.
La révélation de la maladie se fait à l’âge adulte quand le stock de fer accumulé est suffisant pour entraîner une symptomatologie.
Hémosidérose systémique secondaire
L’hémosidérose secondaire systémique ou généralisée est secondaire à des maladies favorisant la libération massive d’hémoglobine (WP) et de ses produits de dégradation (anémie hémolytique (WP)). Elle peut également être due à une surcharge exogène, par excés d’apport (transfusions répétées).
F-1-b. Cristaux d’urates
La goutte (WP) est due à l’accumulation dans le tissu interstitiel de cristaux d’urate de calcium (WP).
Il s’y associe généralement une hyperuricémie (WP). Les facteurs de risque sont l’obésité et l’alimentation.
La goutte est une tuméfaction très inflammatoire et très douloureuse qui siège surtout sur les petites articulations distales (mains et pieds) mais aussi au niveau des coudes, des genoux et des cartilages auriculaires.
Le liquide articulaire contient de très nombreux polynucléaires neutrophiles (WP), souvent altérés. Le microscope à polarisation permet de visualiser les cristaux dans le liquide frais. Ils sont biréfringents, allongés et à extrémité rectangulaire.
F-1-c. Les calcifications
La quasi-totalité du calcium de l’organisme est située dans le tissu osseux et dans les dents. De façon pathologique, des dépôts calcaires anormaux (calcifications) peuvent se produire en dehors de ces deux localisations.
La cause principale est l’hypercalcémie ( [1]) secondaire à une hyperparathyroïdie (WP).
- Hypercalcémies
Les calcifications liées à une hypercalcémie intéressent des tissus sains (non lésés antérieurement); les tissus et organes, objets de ces calcifications, sont surtout les vaisseaux sanguins et les reins.
Le dépôt calcique apparaît en microscopie après coloration standard sous forme de petites masses amorphes ou de fins granules de coloration violacée.
Les petits vaisseaux de la peau, du cerveau, du pancréas, du rein, du corps thyroïde sont plus souvent atteints. Dans les reins, on trouve les précipitations calcaires dans les membranes basales, l’épithélium des tubes et le tissu interstitiel: ces dépôts sont connus sous le nom de néphrocalcinose.
Les causes les plus fréquentes des hypercalcémies sont les tumeurs malignes ostéo-destructrices primitives ou métastatiques. Les autres causes sont l’hypervitaminose D, l’hyperparathyroïdisme primitif (par tumeur ou hyperplasie) ou secondaire à une insuffisance rénale. Certaines hypercalcémies sont primitives.
- Calcifications post-nécrotiques
Les calcifications post-nécrotiques surviennent avec des anomalies cellulaires et tissulaires nécrotiques.
La nécrose tissulaire est l’un des facteurs importants de calcification tissulaire (ex: cytostéatonécrose, nécrose tuberculeuse, parasitaire, foyers hémorragiques...).
L’athérosclérose réunit les deux principales conditions de calcification: la nécrose et les hémorragies locales.
- Lésions des substances intercellulaires
Certaines modifications physico-chimiques du collagène suscitent la précipitation de sels calcaires:
. dépôts fibrinoïdes (valves cardiaques dans le rhumatisme articulaire aigu) . hyalinose (calcifications des myomes utérins).
- Tumeurs
Certaines tumeurs comportent de nombreuses calcifications comme les méningiomes (WP) et les carcinomes papillaires de la thyroïde.
- Causes inconnues
Certains dépôts calcaires sont localisés et sans cause connue: calcinose pseudo-tumorale du coude, de la hanche, de la fesse, sans cause apparente.
F-2. Accumulation de matériel exogène
F-2-a. Anthracose
L’anthracose (WP) est l’accumulation de particules de carbone (charbon) dans les poumons, ou dans les systèmes de drainage lymphatique. L’anthracose se caractérise par sa coloration noire sur les coupes colorées ou non. Elle n’entraîne pas de lésion par elle-même, mais peut être associée à des cristaux de silice responsables de sclérose (anthraco-silicose).
Le poumon a un aspect ardoisé ou noirâtre. Les ganglions thoraciques sont noirs à la coupe.
Le pigment anthracosique est d’abord accumulé dans les macrophages (WP) (cellules à poussière) puis il est repris par le système lymphatique dans les cloisons intra-alvéolaires et surtout le long des axes broncho-vasculaires. C’est là qu’il s’accumule pour finalement être drainé dans les ganglions lymphatiques.
F-2-b. Silicose
La silicose est une maladie pulmonaire provoquée par l’inhalation de particules de poussières de silice dans les mines, les carrières, les percements de tunnel ou les chantiers de bâtiment (sablage), voire les moulins à farine. C’est la plus ancienne pneumopathie professionnelle décrite (XVIe siècle).
Elle a frappé notamment en France les mineurs de charbon à grande échelle à partir des années 1925 lors de la généralisation des machines d’extraction lourdes (marteaux-piqueurs puis haveuses), sans que soit recherchée la neutralisation des poussières.
Cette maladie entraîne une inflammation chronique et une fibrose pulmonaire progressive (ou pneumoconiose fibrosante). Elle se traduit par une réduction progressive et irréversible de la capacité respiratoire, même après l’arrêt de l’exposition aux poussières. Elle se complique quelquefois d’une tuberculose. Elle peut être aggravé par l’inhalation concomitante de poussière de charbon (anthracosilicose).
Le diagnostic est porté sur les images radiologiques caractéristiques et sur les antécédents d’exposition à la poussière de silice. Le seul traitement curatif efficace connue est la transplantation pulmonaire. Importance donc de la prévention (lutte contre l’empoussiérage, port d’un masque protecteur).
F-2-c. Asbestose
L’asbestose est un troisième type de pneumoconiose (WP).
Les termes asbestose, en français européen, et amiantose, en français canadien, désignent une fibrose interstitielle diffuse et progressive qui s’étend des régions péribronchiolaires vers les espaces sous-pleuraux et qui provoque une fibrose du tissu pulmonaire entrainant une insuffisance respiratoire chronique.
L’asbestose peut être associée à d’autres maladies : des atteintes broncho-pulmonaires bénignes telles que des bronchites chroniques, des désordres immunologiques, voire une insuffisance cardiaque. Il n’existe pas de traitement susceptible de faire régresser le processus.
F-3. Accumulation de biomolécules
F-3-a. La stéatose
F-3-a-1. Stéatose hépatique
La stéatose hépatique est liée à l’accumulation de triglycérides dans le cytoplasme de cellules qui normalement n’en contiennent que des traces non observables en microscopie optique.
Les mécanismes de la stéatose sont indiqués sur le schéma ci-dessous expliquant le mécanisme de la captation des graisses par la cellule hépatique: les acides gras sont transformés en triglycérides, puis, par un mécanisme plus ou moins complexe, en lipoprotéines.
Pour expliquer la libération de triglycérides en excès, il peut y avoir:
blocage de la synthèse des lipoprotéines (et accumulation des triglycérides en amont de la chaîne métabolique) (4 et 5)
excès de synthèse des triglycérides (3): . par diminution de l’oxydation (2) . par diminution de la synthèse des phospholipides et du cholestérol (4) . par augmentation de l’apport en acides gras (6) . par augmentation de la synthèse à partir des glucides et acides aminés (1)
Les causes de stéatose hépatique sont multiples :
- apport alimentaire ou parentéral
synthèse accrue de triglycérides - traitement par les corticoïdes
- apport accrue de précurseurs des triglycérides
- diabète
- alcool
- défaut de catabolisme : mitochondriopathie
excrétion diminuée de triglycérides
- malnutrition
- médicaments
- alcool
idiopathique
Macroscopiquement, le foie est gros, mou et dépressible, jaunâtre ou jaune. Son bord est mousse. Il laisse un cerne graisseux sur la feuille de papier filtre appliquée à sa surface de section.
Microscopiquement, la stéatose se traduit par la présence dans les hépatocytes de gouttelettes lipidiques observées sous forme de vacuoles, optiquement vides sur les coupes en coloration standard. D’abord petites (stéatose micro-vésiculaire), ces vacuoles confluent pour former une vacuole unique et volumineuse refoulant le noyau et les organites cytoplasmiques en périphérie (stéatose macro-vésiculaire). L’importance et la topographie de la stéatose sont variables. Elle est diffuse ou systématisée. Elle est plus volontiers centrolobulaire dans les intoxications, périportale dans les carences nutritionnelles. La stéatose est un phénomène réversible quand son facteur étiologique disparaît.
La maladie alcoolique du foie associe:
une stéatose pure (défaut d’oxydation des acides gras et délétions de l’ADN mitochondrial)
une hépatite alcoolique aiguë : clarification et ballonnisation centrolobulaire sont associées à des corps apoptotiques, à des corps de Mallory et à une infiltration de polynucléaires neutrophiles
la fibrose et la cirrhose corespondent à un processus de réparation (cf Ch. 4-3-2, TP 5 ..)
Le diagnostic différentiel est la NASH (non alcoholic steato-hepatitis)
F-3-b. Dépots de cholestérol
L’accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux est un des constituants de l’athérome qui sera étudié avec la pathologie vasculaire. Dans la peau et les tendons les dépôts de cholestérol forment des xanthomes (tumeurs jaunes).
L’hypercholestérolémie responsable de ces dépôts peut être génétique par mutation du gène codant pour les récepteurs membranaires des LDL (hypercholestérolémie familiale) ou acquise par excès d’apport ou de synthèse.
F-3-c. Dépots de bilirubine et cholestase
La cholestase est l’accumulation intra-hépatique de pigment (bilirubine) et de sels biliaires due à l’arrêt de l’excrétion de la bile.
La dégradation de l’hémoglobine produit de la bilirubine libre qui, par la veine porte, arrive au foie. La bilirubine franchit la barrière endothéliale et l’espace de Disse pour arriver dans la cellule hépatique où elle subit une glycuro-conjugaison.
La bilirubine conjuguée est excrétée dans les canalicules biliaires puis dans les voies biliaires extra-hépatiques. Une partie est reprise (cycle entéro-hépatique) par les capillaires pour repasser dans le foie. Une autre partie est excrétée dans les fèces sous forme d’uro- et de stercobilinogène.
Les perturbations des étapes de ce cycle entraînent une élévation du taux sanguin de bilirubine se traduisant par l’ictère. Il peut s’agir :
d’un excès d’apport d’hémosidérine produisant de la bilirubine libre, non conjuguée (exemple: ictères hémolytiques).
d’un trouble hépatocytaire de la conjugaison donnant une hyperbilirubinémie libre et conjuguée (exemple: hépatite médicamenteuse)
d’un obstacle à l’excrétion. Ce sont surtout ces ictères à bilirubine conjuguée qui s’accompagnent de lésions hépatiques. L’obstacle peut siéger :
- à la sortie de l’hépatocyte, sur le canalicule (hépatite virale à forme cholestatique)
- dans l’espace porte sur le canal inter-lobulaire (cirrhose biliaire primitive, atrésie congénitale des voies biliaires intra- hépatiques)
- sur les voies biliaires extra-hépatiques (calculs, cancer)
Macroscopiquement, le foie cholestatique est gros, mou, vert.
Microscopiquement, il existe des dépôts de bile dans les hépatocytes, les canalicules inter-cellulaires et les canaux excréteurs. La bile est une substance naturellement colorée d’un vert-noirâtre très dense, se présentant en gros granules ou en "boules" intra-luminales dans les canaux.
F-3-d. Maladies de surcharge
Les "maladies de surcharge" sont des maladies génétiques rares. Elles sont dues à l’accumulation le plus souvent intra-cellulaire de substances normalement présentes, mais dont la chaîne métabolique est perturbée généralement par un déficit enzymatique ou du transport intra-cellulaire.
La substance est stockée dans les lysosomes qui grossissent et s’accumulent. Les organes atteints sont ceux où la substance est normalement métabolisée et ceux qui contiennent des cellules riches en lysosomes (système mononucléé phagocytaire).
Les substances accumulées sont des glucides simples ou complexes ou des lipides complexes.
F-3-e. Les anomalies protéiques
F-3-e-1. Amyloses
Les dépôts d’amylose peuvent être localisés, limités à certains tissus, ou diffus, touchant de nombreux organes. La symptomatologie dépend du siège et de l’importance des dépôts. L’analyse biochimique a montré l’existence de nombreuses protéines amyloïdes permettant d’élaborer une classification des amyloses.
L’analyse biochimique de la substance amyloïde extraite des tissus a montré qu’elle est constituée pour 90% d’un composant fibrillaire, de nature protéique, caractéristique de chaque variété d’amylose et, pour 10%, d’un composant non fibrillaire ou composant P, glycoprotéique commun à toutes les amyloses.
Fibrilles amyloïdes
Les fibrilles ont un aspect caractéristique et identique dans toutes les variétés d’amylose. Elles sont rectilignes, enchevêtrées les unes aux autres et mesurent de 7 à 10 nm de diamètre. Une fois déposées elles persistent dans les tissus car, in vivo, elles sont résistantes aux processus normaux du catabolisme protidique. Cela est dû au fait qu’elles sont constituées de chaînes polypeptidiques arrangées en feuillets beta-plissés, c’est-à-dire anti-parallèles.
Fibrillogenèse
Les fibrilles amyloïdes se forment à partir d’une protéine précurseur autologue. Il peut s’agir d’une protéine normale présente en excès ou, plus souvent, d’une protéine anormale (soit par mutation génétique, soit par altération acquise). La protéolyse incomplète du précurseur entraîne la formation de fragments protéiques amylogènes.
Nature de la protéine amyloïde fibrillaire
On connaît actuellement plus d’une quinzaine de protéines amyloïdes. Les protéines les plus importantes responsables d’une amylose systémique sont les protéines AL (dérivées des chaînes légères lambda ou kappa des immunoglobulines) et la protéine AA (dérivée de la protéine sérique SAA).
Des mutations génétiques de la transthyrétine sont à l’origine d’amyloses héréditaires avec neuropathie grave (neuropathie familiale portugaise). La transthyrétine est le transporteur de la vitamine A.
La beta2-microglobuline est la protéine amyloïde de l’amylose ostéo-articulaire, du patient dialysé chronique.
Plusieurs hormones sont à l’origine d’amylose localisée endocrinienne. Ainsi la calcitonine est la protéine amyloïde du cancer médullaire de la thyroïde.
La protéine beta-amyloïde est la protéine amyloïde de l’amylose cérébrale de la maladie d’Alzheimer.
G. Sénescence
En biologie, la sénescence (WP) (du latin senex, "vieil homme" ou "grand âge") ou vieillissement est un processus physiologique qui entraîne des modifications progressives des êtres vivants au cours du temps.
Le vieillissement d’un organisme débute après la phase de maturité.
La notion de processus physiologique conduit à distinguer très nettement le vieillissement des modifications induites par des maladies (modifications pathologiques), même si dans certains cas, on peut décrire des interactions entre le vieillissement et les maladies (par exemple, les modifications induites par le vieillissement favorisant la survenue ou la progression d’une maladie).
Le processus de vieillissement biologique peut être étudié à différents niveaux d"organisation: organisme, organe, tissus (sénescence tissulaire), cellulaire (sénescence cellulaire), moléculaire.
La sénéscence est un processus contrôlé génétiquement. En effet, certains gènes s’expriment uniquement au moment de la sénescence tandis que d’autres deviennent silencieux.
La sénescence réplicative et la sénescence métabolique des cellules sont responsables de la détérioration progressive des fonctions biologiques après l’âge de 30 ans.
Ces deux phénomènes n’affectent pas les cellules germinales, qui bénéficient d’une espèce d’immortalité, parce qu’elles se perpétuent de génération en génération.
Sénescence réplicative
La sénescence réplicative survient lorsque les cellules en prolifération permanente deviennent incapables de se diviser. La sénescence réplicative est attribuable à l’érosion des extrémités des chromosomes, appelées télomères (WP).
Les cellules immortelles peuvent se diviser indéfiniment parce qu’elles entretiennent leurs télomères grâce à un enzyme spécial, appelé télomérase (WP). Chez les mammifères, l’enzyme est présent dans l’embryon au début du développement, mais disparaît par la suite, pour ne subsister que dans les cellules germinales et quelques types de cellules souches qui prolifèrent jusqu’à la fin de la vie.
Les cellules dépourvues de télomérase cessent de se diviser et deviennent sénescentes quand leurs télomères devenus trop courts envoient un signal de détresse qui est perçu par le gène suppresseur de tumeur (WP) p53 (TP53) (WP). Le produit de ce gène bloque les divisions en interdisant le franchissement de plusieurs points de contrôle du cycle cellulaire. Il contrecarre l’action des proto-oncogènes (WP), dont le rôle est de faciliter le franchissement de ces mêmes points. La plupart des cellules cancéreuses remettent en fonction la télomérase et peuvent, de ce fait, proliférer indéfiniment.
sénescence métabolique
La sénescence métabolique touche avant tout les cellules qui ont cessé de se diviser au cours du développement ou la croissance de l’organisme.
La sénescence métabolique est principalement due aux dégâts provoqués par les dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) (WP) provenant d’une réduction partielle de l’oxygène par les électrons (WP) enlevés aux métabolites cellulaires lors de la production énergétique cellulaire (production d’ATP) (WP).
Les cellules se protègent contre les radicaux oxydants grâce à différents mécanismes qui permettent de limiter leur production ou de réparer les dégâts qu’ils ont causés.
L’efficacité des systèmes de protection contribue à déterminer la durée de vie des animaux. On a découvert chez plusieurs animaux des mutations qui peuvent prolonger la vie parce qu’elles retardent la sénescence métabolique.
L’une de ces mutations peut multiplier par cinq la longévité potentielle d’un ver microscopique très utilisé dans les laboratoires : Caenorhabditis elegans.
La fonction normale des gènes mutés, appelés gérontogènes, est donc de restreindre la durée de la vie. La majorité des mutations affaiblit la réaction de l’organisme à l’insuline, qui contrôle la pénétration du glucose dans les cellules et les transformations qu’il subit à l’intérieur. Ces mutations contribuent à réduire la production de radicaux oxydants, tout en renforçant leur résistance à ces mêmes radicaux.
Les maladies accélérant le vieillissement
Plusieurs maladies héréditaires s’accompagnent d’une accélération de la sénescence réplicative, d’un vieillissement accéléré de l’organisme et d’une mort prématurée. Les plus typiques sont le progeria (syndrome de Hutchinson-Gilford) (WP) et le syndrome de Werner (WP).
Les maladies associées au vieillissement
Certaines maladies neurodégénératives (WP), comme la maladie d’Alzheimer (WP), ont des connexions avec l’une et l’autre forme de sénescence.
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