Cours 1 - Pathologie cellulaire et tissulaire, partie 1
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Ce chapitre comporte de brefs rappels d’histologie afin de comprendre les relations entre plusieurs cellules au sein d’un tissu et celles entre une cellule et son environnement immédiat (les matrices extracellulaires).
Les notions exposées sont des éléments d’histologie fonctionnelle.
2-1- Cellule, matrice extracellulaire et tissus normaux. Notion de protéine d’adhérence
Au sein de tous les tissus, l’unité fonctionnelle élémentaire comporte la cellule et son environnement immédiat ou matrice extracellulaire.
2-1-1- La cellule normale
La cellule est la plus petite unité de matière vivante qui puisse exister de façon indépendante et se reproduire.
Elle possède, quelle que soit sa différenciation, un certain nombre de caractéristiques fondamentales. La cellule eucaryote est constituée d’un noyau entouré d’une enveloppe nucléaire et du cytoplasme séparé du milieu extérieur par la membrane cytoplasmique. Le cytoplasme renferme les différents organites nécessaires au fonctionnement cellulaire (mitochondries, appareil de Golgi...). Lorsque les cellules acquièrent une forme et une organisation interne caractéristique du type auquel elles appartiennent, elles sont dites différenciées (cellules épithéliales, cellules nerveuses,...). Elles sont alors capables d’effectuer la mobilisation de leurs organites (par exemple au cours de la division cellulaire, pour le transport des grains de sécrétion,...). Les cellules peuvent être mobiles (de façon permanente comme les macrophages ou transitoire comme au cours de l’organogénèse).
L’ensemble de ces propriétés architecturales et dynamiques repose sur l’existence d’un réseau de filaments et de tubules intracellulaires, ou cytosquelette, qui est composé de trois grandes classes d’éléments:
les microtubules jouent un rôle dans la division cellulaire, le transport des grains de sécrétion, le mouvement des flagelles. Ils sont composés de sous unités: les tubulines.
les microfilaments d’actine associés en myofilaments dans les cellules musculaires, en microfilaments dans les cellules non musculaires. Ils ont un rôle dans la formation:
. des microvillosités (bordure en brosse des cellules ayant un rôle important de résorption: cellules du tube proximal rénal, de l’épithélium des villosités de l’intestin grêle) en association avec les filaments intermédiaires . des jonctions intercellulaires en association avec la zonula adherens . de l’adhérence des cellules à la matrice extracellulaire
les filaments intermédiaires regroupant 5 classes de protéines: . la vimentine qui est exprimée par les cellules mésenchymateuses et sanguines . les kératines qui caractérisent les cellules épithéliales . les neurofilaments exprimés par les cellules neuronales . les gliofilaments qui caractérisent les cellules gliales . la desmine exprimée par les cellules musculaires
2-1-2- La matrice extracellulaire
La matrice extracellulaire comporte la membrane basale qui sert de support aux cellules polarisées et le tissu interstitiel.
Les matrices extracellulaires sont constituées de:
collagène de type IV dans les membranes basales, de type I et III dans le tissu interstitiel
glycoprotéines, comme la laminine et la fibronectine
protéoglycanes
2-1-3- Les tissus
Les tissus sont des ensembles de cellules différenciées qui forment une association fonctionnelle et biologique.
Il existe 4 grandes familles de tissus:
les épithéliums
les tissus conjonctifs
les tissus musculaires
le tissu nerveux
A ces ensembles cellulaires s’associent des populations cellulaires libres qui se distribuent dans tout l’organisme, certaines dans le sang, d’autres dans les différents organes du système immunitaire. La plupart des organes sont faits de plusieurs variétés de tissus. Par exemple, la paroi du tube digestif comporte un épithélium glandulaire, du tissu conjonctif, du tissu musculaire lisse, du tissu nerveux périphérique et des cellules libres.
La cohésion des tissus, ainsi que la mobilité des cellules - au cours du développement embryonnaire et, chez l’adulte, dans les phénomènes physiologiques ou pathologiques - s’effectuent grâce à des mécanismes d’adhérence cellulaire. Des phénomènes aussi différents que la thrombose, la circulation leucocytaire, l’inflammation, la cicatrisation, la croissance tumorale, la formation de métastases font intervenir à la fois des interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire. Ces interactions sont médiées par les protéines d’adhérence. Elles sont modulées: par exemple, l’extravasation des leucocytes se produit sur le lieu d’une infection et constitue une étape primaire de défense (cf chapitre 4), cependant une accumulation excessive de leucocytes entraîne une inflammation. L’adhérence leucocytaire doit donc être précisément réglée.
Depuis une dizaine d’années, les connaissances de ces mécanismes dynamiques d’interaction cellulaire sont venues compléter les connaissances acquises depuis longtemps sur les systèmes spécialisés d’adhésion que sont les jonctions intercellulaires (zonula occludens, zonula adherens, desmosome et macula adherens).
2-1-4- Les molécules d’adhérence
2-1-4-1- Propriétés générales des molécules d’adhérence
La définition d’une molécule d’adhérence est avant tout fonctionnelle: c’est une protéine exprimée à la surface de la membrane cellulaire, capable d’assurer une adhésion sélective, voire spécifique entre 2 cellules ou entre une cellule et la matrice extracellulaire (membrane basale ou tissu de soutien).
La sélectivité d’une molécule d’adhérence donnée repose sur sa capacité d’interagir avec un nombre limité de molécules appelées ligands.
Les molécules d’adhérence ont deux rôles possibles dans l’organisme:
assurer la cohésion d’un tissu. Cette forme d’adhérence peut être appelée structurelle;
donner à une cellule la possibilité d’effectuer une fonction biologique déterminée. Au contraire de l’adhérence structurelle, ce type d’adhérence, que l’on peut appeler fonctionnelle, est transitoire et limité au seul temps d’induction du processus biologique.
La propriété fondamentale des protéines d’adhérence est de mettre en relation le milieu extracellulaire et le milieu intracellulaire. En effet, la reconnaissance du ligand extracellulaire par la molécule d’adhérence entraîne la production d’informations destinées au reste de la cellule et susceptibles de modifier la structure ou les fonctions de celle-ci.
Cette propriété des molécules d’adhérence les rapproche des systèmes de transduction transmembranaires, c’est-à-dire des systèmes membranaires spécialisés dans la transformation d’une information extracellulaire en un message intracellulaire compréhensible par la cellule.
L’influence des molécules d’adhérence sur le milieu intracellulaire est assurée soit par leur liaison avec le cytosquelette, comme dans le cas des molécules impliquées dans l’adhérence structurelle, soit par leur capacité à produire des messagers intracellulaires, comme c’est le cas de nombreuses protéines impliquées dans l’adhérence fonctionnelle.
2-1-4-2- Principales familles des molécules d’adhérence
Les molécules d’adhérence appartiennent à : les cadhérines, la superfamille des immunoglobulines, les intégrines, les sélectines et les CD44.
La famille des cadhérines
Elle comprend plusieurs molécules dont les trois principales sont la E-cadhérine, présente dans tous les épithéliums, la N-cadhérine, caractéristique des tissus nerveux et musculaire, et la P-cadhérine, trouvée dans les mésothéliums et l’épiderme. Ces glycoprotéines membranaires monomériques assurent, grâce à leur domaine extracellulaire, une adhérence intercellulaire dépendante du calcium. Leur domaine intracytoplasmique est associé aux microfilaments d’actine du cytosquelette.
La superfamille des immunoglobulines
Elle est caractérisée par la présence d’un ou plusieurs domaines de structure moléculaire caractéristique (brins anti-parallèles, stabilisés par des ponts disulfures). Elle comprend de nombreuses molécules aux fonctions très diversifiées.
Certaines d’entre elles jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire (immunoglobulines, molécules HLA, récepteur antigénique des lymphocytes T), d’autres sont des molécules d’adhérence qui peuvent se regrouper en quatre familles: . la famille de la N-CAM (neural cell adhesion molecule), qui joue un rôle important dans l’embryogenèse et qui est exprimée dans le tissu nerveux chez l’adulte . la famille de l’antigène carcino-embryonnaire . les protéines d’adhérence endothéliales qui sont représentées par ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), ICAM2 (intercellular adhesion molecule 2) ICAM3 et VCAM (vascular cell adhesion molecule). . les protéines d’adhérence leucocytaires (CD2).
- Les intégrines
Elles sont caractérisées par une structure hétéro-dimérique et comportent deux chaînes, et ß. Actuellement, 15 chaînes et 8 chaînes ß sont décrites. La nature de la chaîne ß permet de classer les intégrines en trois principales sous-familles ayant des distributions cellulaires et des fonctions particulières. Les intégrines ß1 et ß3 sont les principales protéines impliquées dans l’adhésion des cellules à la matrice extracellulaire. Les intégrines ß2 sont caractéristiques des leucocytes et sont impliquées dans l’interaction fonctionnelle avec l’endothélium. Les intégrines sont associées par leur domaine intracytoplasmique aux microfilaments d’actine du cytosquelette.
Les sélectines
Elles comportent trois molécules. Deux d’entre elles sont exprimées par les cellules endothéliales, la E-sélectine et la P-sélectine. La troisième, la L-sélectine, est spécifique d’une sous population de lymphocytes. Ce sont des glycoprotéines monomériques transmembranaires dont le domaine extracellulaire possède un domaine de type lectine (sucre) à son extrémité NH2 terminale. Le domaine extracellulaire comporte, un domaine homologue aux protéines régulatrices du complément et un domaine homologue au récepteur du facteur de croissance épidermique. Les sélectines sont impliquées dans l’adhérence des leucocytes circulants aux cellules endothéliales.
Les CD44
Ce sont des glycoprotéines de surface comportant 10 isoformes (CD44H, CD44 3V, 6V, 9V...). Elles sont impliquées dans l’adhérence intercellulaire et l’adhérence des cellules à la matrice extracellulaire (acide hyaluronique). Leurs fonctions sont encore peu connues, cependant certaines isoformes pourraient jouer un rôle dans l’adressage lymphocytaire, les processus métastatiques et inflammatoires.
2-1-4-3- Mise en évidence des différentes molécules d’adhérence Un bon exemple d’adhérence fonctionnelle est l’extravasation des leucocytes circulants. Ce processus met en jeu les différentes familles de molécules d’adhérence. La succession des évènements peut se résumer ainsi:
phase précoce et transitoire
L’activation par certaines cytokines des cellules endothéliales induit l’expression à leur surface de la P-sélectine puis de la E-sélectine. Cette induction s’effectue en moins de 2h et persiste de 10 à 20h. Elle est responsable du ralentissement des leucocytes circulants (rolling) qui expriment à leur surface les ligands de ces 2 molécules.
une phase tardive et durable
L’expression d’ICAM1 (induite par l’interféron le facteur nécrosant des tumeurs et l’interleukine 1), et l’expression de VCAM (induite par le facteur nécrosant des tumeurs, les lipopolysaccharides et l’interleukine 1) sur la cellule endothéliale permet l’adhérence des leucocytes. Celle-ci se produit par l’interaction entre les molécules ICAM-1 et VCAM et leurs ligands leucocytaires, les intégrines ß2 leucocytaires (LFA-1 et MAC-1) et l’intégrine 4ß1 respectivement. Les leucocytes migrent ainsi de façon spécifique au niveau du site inflammatoire, car seuls les vaisseaux activés peuvent exprimer les molécules responsables du ralentissement des leucocytes qui est l’étape nécessaire à l’induction du processus.
2-2- Lésions élémentaires des cellules, tissus et organes
Au cours de tout phénomène pathologique les cellules, tissus et organes peuvent être l’objet d’altérations regroupées sous le terme de lésions élémentaires. Ces altérations peuvent être à l’origine d’un dysfonctionnement de l’organe touché.
2-2-1- Les agents pathogène
On désigne sous le terme d’agent pathogène tout facteur capable d’engendrer une lésion ou de déclencher un processus morbide.
Il existe des agents pathogènes exogènes et endogènes.
les agents pathogènes exogènes sont physiques (traumatisme, chaleur, froid, rayonnement), chimiques (caustique, phlogistique, toxique), biologiques (germes, parasites, champignons, virus, complexes antigéniques),
les agents pathogènes endogènes sont trophiques (infarctus, hémorragie), dégénératifs, métaboliques (calcium , diabète), immunologiques.
2-2-2- Les lésions élémentaires
Les lésions élémentaires correspondent aux altérations morphologiques d’une structure considérée isolément.
Elles peuvent être:
réversibles: ce sont des lésions de dégénérescence cellulaire, liées généralement à des perturbations métaboliques, par exemple, la stéatose hépatique.
irréversibles: c’est la mort cellulaire, la nécrose désignant les modifications histologiques qui résultent de la mort cellulaire. Les lésions cellulaires sont visibles au niveau du cytoplasme ou du noyau. Elles peuvent être qualitatives ou quantitatives.
2-2-2-1- L’hypertrophie
L’hypertrophie peut être :
cellulaire: elle correspond à l’augmentation réversible de la taille cellulaire liée à une augmentation du volume ou du nombre de ses constituants.
tissulaire ou organique: il s’agit de l’augmentation du volume d’un tissu ou d’un organe due à une hypertrophie ou une hyperplasie (cf 2-2-2-3) cellulaire.
Elle peut être due à deux mécanismes:
augmentation de l’activité mécanique ou métabolique (hypertrophie cardiaque du sportif)
stimulation hormonale accrue (acromégalie par l’hormone de croissance)
La notion d’augmentation ou de diminution de cytoplasme spécialisé permet également d’écarter les fausses hypertrophies, liées à la dilatation de cavités ou à l’accumulation d’un tissu interstitiel, fibreux, lipomateux ou d’une substance anormale comme l’amylose (ex: lipomatose pancréatique, gliose cérébrale, amylose cardiaque). De même, ces modifications du tissu interstitiel peuvent masquer une réelle atrophie (ex: lipomatose musculaire).
2-2-2-2- L’hypotrophie (cf atrophie)
L’hypotrophie peut être:
• cellulaire : elle correspond à une diminution réversible de la masse fonctionnelle d’une cellule liée à une diminution de son activité, par diminution du volume cellulaire et des constituants cytoplasmiques. • tissulaire et organique : elle correspond à une diminution de la masse d’un tissu ou d’un organe due à l’atrophie des cellules qui le composent.
Le volume apparent de l’organe peut rester normal. Elle peut être physiologique, au cours du vieillissement, le thymus s’atrophie, ou pathologique comme l’atrophie cérébrale par insuffisance circulatoire, l’atrophie des tubules rénaux dans les néphropathies chroniques.
2-2-2-3- L’hyperplasie
L’hyperplasie correspond à l’augmentation de la masse d’un tissu, d’un organe, ou d’une portion d’organe due à une augmentation anormale du nombre de ces cellules, sans modification de l’architecture.
Elle est souvent associée à une hypertrophie cellulaire (cf plus haut) et à une hyperactivité fonctionnelle. Elle peut être physiologique, comme l’hyperplasie compensatrice d’un organe après chirurgie, ou l’hyperplasie mammaire par stimulation hormonale au cours de la grossesse. Elle peut être pathologique, comme l’hyperplasie surrénalienne au cours d’un hypercorticisme hypophysaire.
Dans l’hyperplasie adénomyomateuse de la prostate, l’architecture de la prostate est globalement préservée avec un aspect nodulaire, mais il existe une hyperplasie des différents constituants. Les glandes sont en nombre augmenté, bordées par une double assise épithéliale. Elles sont souvent le siège de dystrophie (kystisation) ou d’atrophie, et de phénomènes inflammatoires. Les cellules musculaires lisses sont également en nombre augmenté, de même que les fibroblastes de l’interstitium. L’hyperplasie respective des différents constituants (épithélial, musculaire lisse et fibroblastique) est d’intensité variable suivant les territoires examinés.
2-2-2-4- La dystrophie
La dystrophie désigne toute altération cellulaire ou tissulaire acquise, liée à un "trouble nutritionnel" (vasculaire, hormonal, nerveux, métabolique).
Elle correspond à des phénomènes d’adaptation cellulaire, et les transformations de la structure cellulaire correspondent à l’ajustement de son activité en fonction des modifications durables que lui impose son environnement. Ces lésions sont souvent réversibles lorsque cesse la cause. Il est rare que les lésions dues au "trouble nutritionnel" soient homogènes.
Le plus souvent, en raison des phénomènes de compensation et d’essais de régénération, les lésions d’atrophie, d’hypertrophie et d’hyperplasie cellulaire sont associées et créent des aspects histologiques complexes dont l’analyse est difficile.
Exemple: La mastose (dystrophie fibrokystique du sein) constitue un bon exemple de cette complexité. L’architecture de l’organe lobulaire est globalement préservée. On trouve côte à côte des lésions d’atrophie (souvent kystique) des canaux galactophores, des territoires de régénération épithéliale, parfois de métaplasie idrosadénoïde canalaire et une fibrose interstitielle souvent dense. De même, les altérations présentes sur les veines variqueuses des membres inférieurs combinent des phénomènes d’atrophie, d’hypertrophie et de fibrose interstitielle.
2-2-2-5- La métaplasie
La métaplasie est une anomalie acquise résultant de la transformation d’un tissu en un autre tissu, de structure et de fonction différentes, normal quant à son architecture, mais anormal quant à sa localisation. La métaplasie peut être physiologique (métaplasie déciduale du chorion cytogène de l’endomètre). Elle est en fait le plus souvent pathologique, liée soit à un processus inflammatoire, soit à une cause toxique, chimique ou hormonale.
Elle est rarement directe, se produisant à partir de cellules adultes déjà différenciées. Par exemple, la transformation d’une muqueuse malpighienne en une muqueuse malpighienne plus différenciée réalise la leucoplasie buccale.
Elle est le plus souvent indirecte (kératinisée); la nouvelle différenciation se fait par modification de la maturation des cellules jeunes. L’assise génératrice en s’adaptant aux conditions nouvelles, va acquérir une nouvelle différenciation et donner naissance à un tissu morphologiquement différent, comme la métaplasie malpighienne d’un revêtement cylindrique (bronche, endocol utérin, vésicule biliaire) ou la métaplasie osseuse du cartilage.
La métaplasie peut aussi aboutir à un tissu simplifié (métaplasie régressive): transformation d’un épithélium de type gastrique en un épithélium de type intestinal au cours des gastrites ou au voisinage d’un ulcère (dédifférenciation).
2-2-2-6- L’anaplasie
Quand une cellule perd toute différenciation, elle est dite anaplasique. Ceci correspond toujours à un processus tumoral.
2-2-2-7- La nécrose
La mort cellulaire comporte différents types de lésions nucléaires et cytoplasmiques:
la pycnose: le noyau est rétracté et hypercolorable
la caryolyse: elle consiste en la dissolution des éléments du noyau qui devient peu colorable puis invisible
le caryorrhexis est une fragmentation du noyau, par exemple la leucocytoclasie correspond à la fragmentation du noyau des polynucléaires.
Il existe deux types de nécrose:
la nécrose de coagulation ou nécrose ischémique. L’ensemble de la cellule prend un aspect fantomatique avec conservation de sa taille et de sa forme, disparition du noyau, le cytoplasme est homogène, laqué. La nécrose de coagulation est liée à une interruption brutale de la vascularisation d’un tissu (infarctus et nécrose tumorale par exemple).
la nécrose de liquéfaction ou nécrose suppurée. Il s’agit d’une autolyse avec digestion cellulaire, désintégration des structures, le tissu n’est plus reconnaissable (nécrose au cours de la pancréatite aiguë, par exemple).
L’apoptose est une notion particulière qui correspond à une mort cellulaire programmée.
Elle joue un rôle inverse à celui de la mitose dans la régulation des populations cellulaires assurant l’homéostasie tissulaire. L’apoptose n’est donc pas forcément toujours pathologique; en particulier, la mort cellulaire programmée correspond à une élimination normale des cellules qui sont continuellement renouvelées.
L’apoptose est par exemple visible dans les centres germinatifs des follicules lymphoïdes où les débris nucléaires sont résorbés par les macrophages à corps tingibles.
L’homéostasie tissulaire nécessite un équilibre constant entre mort et prolifération cellulaire. Le "suicide" cellulaire est activé pour éliminer sélectivement les cellules devenues indésirables. Il peut s’agir de cellules lésées, ou de cellules reconnues comme étrangères ou tumorales (les cellules T cytotoxiques tuent leurs cibles en induisant leur apoptose).
Au cours de l’apoptose, les constituants cellulaires sont dégradés à l’intérieur même de la cellule, sans rupture de la membrane cytoplasmique. Il y a notamment une dégradation spécifique de l’ADN nucléaire en fragments de taille réduite caractéristique. Les produits de dégradation étant intra-cellulaires, il n’y a pas de réaction inflammatoire autour de la cellule apoptotique et celle-ci est rapidement phagocytée par un macrophage.
Morphologiquement, les cellules en apoptose sont de taille diminuée avec une homogénéisation du cytoplasme, ainsi qu’une diminution de taille et une densification du noyau.