Voir aussi:
Présentation Powerpoint Cours 7
Fichier mp3 Cours 7
A. Organes lymphoïdes
A-1. Organes lymphoïdes primaires
Moelle osseuse
Toutes les cellules du sang se développent à partir de cellules souches pluripotentes de la moelle osseuse.
Les cellules souches de la lignée lymphoïde migrent dans la moelle osseuse ou le thymus qui sont les organes lymphoïdes primaires. Les cellules se multiplient et se différencient en lymphocytes T dans le thymus et en lymphocytes B dans la moelle osseuse.
Les lymphocytes circulent en permanence dans tout l’organisme (exception : corps vitré, cerveau, testicules).
La moelle osseuse est le lieu de production des lymphocytes B pendant toute la vie. Ils y interagissent avec les cellules stromales et les cytokines. Les lymphocytes B matures de la moelle osseuse migrent vers les organes lymphoïdes secondaires (rate, ganglions, tissu lymphoïde associé aux muqueuses).
A l’histologie, la moelle osseuse est constituée de cellules hématopoïétiques, dont la richesse varie en fonction de l’âge et qui sont situées dans une trame collagène vascularisée.
Thymus
Le thymus est le lieu de différenciation des lymphocytes T. C’est un organe lobulé, situé dans le médiastin antérieur et qui involue avec l’âge.
Histologiquement, le thymus comporte en surface une corticale très riche en thymocytes auxquels se mêlent des cellules épithéliales et des cellules dendritiques; il comporte en profondeur une médullaire de cellularité moindre avec des corpuscules de Hassal.
Le phénotype des thymocytes varie en fonction de leur différenciation : doubles positifs CD4 et CD8 dans la corticale ; simples positifs CD4 ou CD8 dans la médullaire ; ils sont tous CD1a positifs.
A-1. Organes lymphoïdes secondaires
Rate
La rate est un organe lymphoïde secondaire, situé dans l’hypochondre gauche. Elle pèse, chez l’adulte, entre 100 et 300 grammes.
Il s’agit d’un organe encapsulé qui comporte deux compartiments : le premier est la pulpe rouge qui est le lieu de circulation sanguine et d’élimination des érythrocytes.
Le deuxième est la pulpe blanche qui représente le territoire lymphoïde splénique et qui est macroscopiquement reconnaissable sous forme de petits nodules blancs répartis régulièrement dans le parenchyme splénique. Les nodules lymphoïdes sont formés d’artérioles entourées d’un manchon lymphocytaire T et d’un territoire lymphocytaire B.
Ganglions lymphatiques
Les ganglions lymphatiques sont des organes lymphoïdes secondaires, situés sur le trajet des vaisseaux lymphatiques.
Ils sont de taille infra-centimétrique, blancs, entourés par du tissu adipeux. Les lymphatiques afférents s’abouchent au sinus marginal sous capsulaire. La lymphe circule du sinus marginal aux sinus inter-folliculaires, jusque dans le hile, où elle est reprise par le lymphatique efférent.
Le parenchyme ganglionnaire comporte le cortex constitué de follicules lymphoïdes primaires ou secondaires ; le paracortex ou territoire inter-folliculaire constitué d’une majorité de lymphocytes T ; la médullaire. Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT ou "mucosa associated lymphoid tissue")
Il s’agit des structures lymphoïdes non encapsulées, organisées comme des ganglions lymphatiques et situés le long des voies aériennes, du tractus digestif, dans les amygdales, l’oropharynx, les végétations adénoïdes, le nasopharynx, et les plaques de Peyer de la partie terminale de l’iléon et de l’appendice iléo-caecal.
Dans toutes les muqueuses il existe des lymphocytes qui sont situés dans le chorion (lymphocytes T et B) et/ou dans l’épithélium (lymphocytes T).
B. La défense immune non spécifique: Immunité innée
Lymphocytes NK
Les lymphocytes NK (natural killer) sont produits dans la moelle osseuse et le thymus ; ils dérivent de précurseurs communs des cellules NK et des lymphocytes T.
Ainsi, les lymphocytes NK expriment des marqueurs communs avec les lymphocytes T : CD2, CD7, CD56. Ils n’expriment pas le TcR, mais ils possèdent une fraction du complexe CD3 et peuvent être mis en évidence par un immunomarquage avec certains anticorps anti-CD3. Les cellules NK sont cytotoxiques pour des cellules étrangères, tumorales ou infectées par un virus, sans activation ni immunisation préalable. L’activité cytotoxique fait appel à différents mécanismes : par l’expression de CD95 (Fas), par relargage dans le cytoplasme de la cellule cible de granules lytiques (système perforine/granzyme) ou par interaction du récepteur Fc des cellules NK et d’anticorps portés par la cible (ADCC).
C. La défense immune spécifique: Immunité acquise ou immunité adaptative
C-1. La réponse humorale et les lymphocytes B
Les lymphocytes B matures synthétisent les immunoglobulines qu’ils expriment à la surface de leur membrane cytoplasmique sous la forme d’un complexe comportant le récepteur des cellules B (BcR) et des molécules accessoires CD79a et CD79b. Les immunoglobulines peuvent être secrétées par les plasmocytes qui sont des lymphocytes B au stade ultime de différenciation.
Les lymphocytes B expriment des marqueurs qui permettent de les identifier à leurs différents stades de maturation. Sur des prélèvements fixés et inclus en paraffine, on peut détecter les lymphocytes B par une méthode d’immuno-histo-chimie avec différents anticorps : anti-CD20, anti-CD10, anti-CD79a sont les plus couramment utilisés.
La reconnaissance d’un antigène par les lymphocytes B induit leur prolifération et leur différenciation en centroblastes, centrocytes, puis en plasmocytes qui vont produire les immunoglobulines (Ig) spécifiques de l’antigène.
Lors de la première rencontre avec l’antigène (réponse primaire), les immunoglobulines produites sont des IgM de faible affinité ; lors des réintroductions antigénique (réponses secondaires), les immunoglobulines sont produites précocement, en quantité élevée et il s’agit essentiellement d’IgG d’affinité élevée.
La réponse humorale secondaire nécessite une coopération lymphocytaire B-T qui se produit dans les organes lymphoïdes secondaires, préférentiellement dans les zones T.
Le lymphocyte B activé migre dans un follicule lymphoïde primaire, il s’y différencie en centroblaste puis en centrocyte entrainant la formation d’un centre germinatif et du follicule lymphoïde secondaire. Les centres germinatifs apparaissent au 7ème jour d’une réponse primaire et à la 36ème heure d’une réponse secondaire.
C’est pendant la prolifération des centroblastes que se produisent les nouvelles mutations dans les gènes des immunoglobulines permettant au hasard des mutations, d’augmenter l’affinité des Ig.
En l’absence de restimulation antigénique, la taille des follicules décroit à partir du 15ème jour et les centres germinatifs disparaissent laissant persister pendant plusieurs mois des lymphocytes B au sein de follicules "tertiaires" (précurseurs des plasmocytes qui maintiennent un taux sérique résiduel d’IgG ?).
C-2. La réponse cellulaire et les lymphocytes T
Les lymphocytes T
Les lymphocytes T matures expriment le récepteur T (TcR) formé par le complexe des chaînes ou associées aux différentes chaînes du CD3. Selon la molécule CD4 ou CD8 associée, on différencie les lymphocytes T auxilliaires (CD4+) des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+).
Les lymphocytes T expriment des marqueurs qui permettent de les identifier à leurs différents stades de maturation. Sur des prélèvements fixés et inclus en paraffine, on peut détecter les lymphocytes T par une méthode d’immuno-histo-chimie avec différents anticorps : anti-CD3, anti-CD5, anti-CD8 sont les plus couramment utilisés.
La reconnaissance d’un antigène par un lymphocyte T nécessite son association à une molécule du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Le CMH est un système antigénique polymorphe, c’est à dire qu’il code des traits génétiques avec plusieurs phénotypes transmis selon les lois de Mendel.
Ce polymorphisme du système CMH permet la présentation d’un très grand éventail d’antigènes. Les molécules du CMH de classe I sont présentes sur toutes les cellules de l’organisme et la présentation antigénique via les classes I permet d’activer les lymphocytes T CD8+.
Les molécules du CMH de classe II sont présentes sur les CPA et certaines cellules non immunes, activées.
La reconnaissance d’un antigène présenté par une molécule du CMH de classe II active les lymphocytes T CD4+. L’activation lymphocytaire induit la prolifération cellulaire, la sécrétion de cytokines dont la nature oriente vers une réponse humorale et une maturation plasmocytaire ou vers une réponse cellulaire.
Cellules présentatrice de l’antigène (CPA) : les cellules dendritiques
Les cellules dendritiques (CD) sont les CPA les plus efficaces. Leur capacité à stimuler des cellules T dépasse largement celle des lymphocytes B ou des monocytes.
Les CD sont localisés en périphérie, dans les épithéliums ou dans le tissu de soutien. Selon leur site, leur un nom diffère : cellules de Langerhans des épithéliums malpighiens et respiratoires ; cellules dendritiques interdigitées dans les territoires T des ganglions lymphatiques.
Les DC expriment des marqueurs qui permettent de les identifier : sur des prélèvements fixés et inclus en paraffine, on peut les détecter par une méthode d’immuno-histo-chimie avec en particulier les anticorps anti-CD1a et anti-CD68.
Les CD captent les antigènes, les internalisent et les apprêtent (c’est-à-dire les transforment en une forme reconnue par les lymphocytes). Pendant ce temps, elles migrent dans les zones T des organes lymphoïdes secondaires, où elles présentent le complexe antigène-CMH aux lymphocytes T.
[N.B. Les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs des ganglions lymphatiques appartiennent aux cellules du stroma ganglionnaire et ne font pas partie des cellules dendritiques]. Cellules présentatrice de l’antigène (CPA) : les macrophages Les macrophages dérivent des monocytes circulants. Ils se localisent dans la quasi-totalité des tissus, notamment dans le foie (cellules de Kupffer), le système nerveux central (microglie), le poumon (macrophages alvéolaires), les follicules lymphoïdes (macrophages à corps tingibles),...
Les monocytes-macrophages expriment des marqueurs qui permettent de les identifier. Sur des prélèvements fixés et inclus en paraffine, on peut les détecter par une méthode d’immuno-histo-chimie avec différents anticorps et en particulier l’anticorps anti-CD68. Le rôle fondamental des macrophages est la détersion par phagocytose.
Les molécules de signalisation inter-cellulaire
Les communications inter-cellulaires se font soit par contact direct, grâce aux molécules d’adhérence, soit par la sécrétion de facteurs régulateurs solubles (cytokines).
Les cytokines sont des facteurs régulateurs solubles, messagers du système immunitaire qui agissent localement par des mécanismes auto- ou paracrines, mais parfois à distance par des mécanismes endocrines.
Les cytokines sont nombreuses et se caractérisent par la ou les cellules productrices ; la ou les cellules cible ; l’effet pro- ou anti-inflammatoire. Les cytokines peuvent avoir des effets très variés suivant la cellule cible considérée et elles agissent souvent en cascade.
Par exemple, dans l’épiderme, un stimulus externe induit la production très rapide d’interleukine-1 (IL-1), puis la production de GM-CSF qui va induire l’accumulation et l’activation des cellules de Langerhans, enfin le TNF induit la migration des cellules de Langerhans vers le ganglion de drainage, où elles présenteront les déterminants antigéniques aux lymphocytes T.
Schématiquement les principales cytokines sont :
les cytokines "pro-inflammatoires" (IL-1 et IL-6), produites essentiellement par les monocytes-macrophages
les cytokines "Th1" (IL-2, IFN-, IL-12) induisant une réponse immune de type cellulaire
les cytokines "Th2" (IL-4, IL-13) induisant une réponse immune de type humoral
Retour à pbc2060