Le développement du cancer (du développement clonal initial à partir d’une cellule-souche à la dissémination métastatique du processus cancéreux) passe par différents stades, caractérisables sur le plan morphologique, mais également sur le plan génétique ou moléculaire. Nous prendrons comme modèle de description un carcinome dont les différentes phases d’extension sont caractéristiques.
10-1- Etats précancereux et phase initiale du cancer
10-1-1- Etats précancéreux - Dysplasie
L’O.M.S. distingue:
les conditions précancéreuses, états cliniques associés à un risque significativement élevé de survenue de cancer.
• les lésions précancéreuses, anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment longtemps, peuvent aboutir à l’apparition d’un cancer. Ce terme est souvent considéré comme synonyme de dysplasie.
Dysplasie : lésion acquise caractérisée par l’association d’anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication d’un tissu épithélial (ex: dysplasie du col utérin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique)
Attention : le terme de "dysplasie" a un deuxième sens, plus près de son étymologie (grec: dys- anomalie; platein : construire).
Il désigne toute lésion résultant d’une anomalie du développement d’un tissu, d’un organe ou d’une partie de l’organisme (par exemple, dysplasie rénale, dysplasie dentaire). Il est également utilisé pour désigner certaines maladies constitutionnelles rares à caractère malformatif plus ou moins manifeste (exemple: dysplasie fibreuse des os).
Certains cancers apparaissent sur des lésions préexistantes: carcinomes cutanés développés sur cicatrice (par exemple, de brûlure), sur kératose solaire ou sur radiodermite; carcinome épidermoïde du col utérin sur dysplasie du col ancienne (10 ans environ). Par ailleurs, un cancer colique se développe plus volontiers à partir d’un adénome tubuleux ou villeux qu’à partir d’une muqueuse digestive normale.
10-1-2- Carcinome in situ (carcinome non invasif, carcinome intra-épithélial)
Carcinome in situ : prolifération de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale de l’épithélium C’est un carcinome au stade initial de son développement, ne franchissant pas la membrane basale de l’épithélium. Il n’existe donc que dans les structures épithéliales limitées par une membrane basale (épithélium de revêtement, glandes et canaux excréteurs) et est propre aux carcinomes.
Le carcinome in situ s’oppose au carcinome invasif dont les cellules envahissent le tissu conjonctif. Le carcinome au stade in situ ne métastase jamais. Il a donc un meilleur pronostic ce qui justifie un traitement beaucoup plus limité que celui du cancer invasif.
A l’examen microscopique, le carcinome in situ peut être détecté par l’existence de signes cytologiques de malignité : . densité cellulaire . basophilie cytoplasmique . augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique . polymorphisme et anomalies nucléaires . mitoses nombreuses, situées dans toutes les couches de l’épithélium, et parfois anormales.
Ces signes sont à l’origine d’une discontinuité nette entre l’épithélium tumoral et l’épithélium normal. Ces anomalies cytologiques associées à la désorganisation architecturale de l’épithélium concerné réalisent le carcinome in situ mais il n’y a pas obligatoirement d’épaississement de l’épithélium et surtout la basale de l’épithélium n’est pas franchie par les cellules néoplasiques. Le cancer demeure donc limité à son tissu épithélial d’origine et ne rompt pas la basale qui le sépare du chorion. Il ne peut donc pas métastaser.
Exemple: Cancer du col: Au niveau du col de l’utérus, le carcinome in situ peut évoluer environ une dizaine d’années avant de devenir invasif. Toutefois, il faut savoir que le même aspect histologique peut être découvert de façon transitoire, sans évolution secondaire vers un cancer invasif. C’est le cas au niveau de la muqueuse du col utérin chez la femme enceinte, ou, expérimentalement, chez l’animal, par application de certaines substances. Par contre, cette régession ne s’observe pas au niveau de la muqueuse de la sphère ORL et l’évolution sera celle d’un carcinome infiltrant.
Des carcinomes in situ s’observent au niveau d’épithéliums malpighiens (lèvres, bouche, larynx, col utérin, muqueuses génitales et peau) ou non malpighiens (voies urinaires, bronches, muqueuses digestives, glande mammaire).
Pour des raisons moléculaires mal connues, certaines tumeurs ont une extension plus particulièrement intra-épithéliale. Ainsi, la maladie de Paget du mamelon est l’extension à l’épithélium cutané du mamelon d’un adénocarcinome mammaire; le mélanome d’extension superficielle (SSM, Superficial Spreading Melanoma) a initialement (stade I) une extension intra-épidermique.
10-2- Phase locale du cancer
L’extension du cancer au-delà de son épithélium d’origine est déterminée par une propriété spécifique et acquise des cellules tumorales : l’invasion (A l’état normal, le seul tissu ayant cette propriété est le trophoblaste, permettant ainsi la nidation de l’embryon dans la muqueuse utérine).
Les mécanismes de l’invasion sont encore mal connus. Cependant, plusieurs d’entre eux s’associent comme la pression physique due à la croissance tumorale, la réduction de l’adhésivité et de la cohésion des cellules tumorales, leur mobilité accrue, la perte de l’"inhibition de contact", la production d’enzymes protéolytiques (collagénases, hydrolases lysosomales, activateur du plasminogène).
10-2-1- Envahissement d’un organe
Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l’organe touché. Les cellules cancéreuses, qui ont remplacé les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s’organiser, envahir les tissus avoisinants et entraîner un bouleversement de l’architecture de l’organe, avec remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma réaction.
A partir de l’épithélium, le clone tumoral érode la membrane basale et envahit la partie adjacente du chorion. A ce stade, le carcinome est appelé "micro-invasif". Ces cancers invasifs, mais très superficiels, ont un pronostic bien meilleur que celui des cancers plus évolués de même type.
Dans le tube digestif, il est possible d’individualiser un cancer "intra-muqueux" : il s’agit d’un cancer envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic est nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches pariétales plus externes.
La prolifération tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse pour atteindre le tissu sous-jacent : sous-muqueuse colique, musculeuse vésicale, hypoderme, paroi bronchique.?
De tissu en tissu, la prolifération envahit les différents constituants de l’organe, de proche en proche, par continuité. Les tissus normaux sont ainsi progressivement remplacés par la formation tumorale. Dans un organe plein et homogène (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique.
Dans un organe stratifié comme le tube digestif, elle envahit plus ou moins rapidement et successivement les différents plans (muqueuse, sous-muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l’extension du processus.
L’extension peut également se faire par voie canalaire, par exemple dans les carcinomes urothéliaux ou bronchiques. Les cellules tumorales peuvent envahir les vaisseaux (veines ou lymphatiques) ou les gaines nerveuses (cancer de la prostate, en particulier). Leur migration le long de ces axes peut être à l’origine de foyers tumoraux accessoires, formant des masses multiples dans l’organe intéressé.
A cette phase, la tumeur peut entraîner des manifestations cliniques par différents mécanismes :
effet de masse (exemple : distension douloureuse d’une capsule rénale ou hépatique)
obstruction d’un canal par compression (exemple : ictère par compression du cholédoque par un adénocarcinome pancréatique)
effraction d’un canal (exemple : hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un carcinome rénal)
envahissement d’un plexus nerveux (exemple : douleurs de l’envahissement du plexus coeliaque par un adénocarcinome pancréatique)
10-2-2- Extension loco-régionale au-delà de l’organe
Par contiguité, la tumeur va envahir les organes voisins et les structures adjacentes (paroi). Elle peut ainsi s’étendre jusqu’à la peau pour réaliser un "nodule de perméation". Elle peut dépasser la séreuse adjacente à l’organe (péricarde, plèvre et péritoine) et essaimer dans la cavité correspondante (cf. infra "les voies de la dissémination métastatique").
Syndrome paranéoplasique : malgré son caractère local ou loco-régional, une tumeur peut avoir une expression générale par la sécrétion d’une substance agissant à distance par les cellules tumorales. La substance sécrétée peut être une hormone (syndrome de féminisation par une tumeur ovarienne sécrétant des oestrogènes; hyponatrémie due à la sécrétion d’hormone antidiurétique par un carcinome pulmonaire à petites cellules), une cytokine (syndrome inflammatoire due à la sécrétion d’interleukine-6 par un carcinome rénal).
10-2-3- Nécrose tumorale
Celle-ci peut être soit due à un défaut de vascularisation (nécrose ischémique) soit due à des phénomènes d’apoptose Il n’a pas été démontré de phénomènes d’autoimmunité bien que ceux-ci soient presque certains pour des mélanomes involutifs.
10-3- Phase générale du cancer: constitution de métastases TP: métastase ganglionnaire
Cette phase se caractérise par la diffusion du processus cancéreux dans l’organisme, avec atteinte, à distance, d’autres organes (constitution de métastases). Elle est spécifique des tumeurs malignes infiltrantes.
Métastase : se définit comme l’apparition, en un autre point de l’organisme, d’une lésion identique au processus tumoral préexistant. Une métastase cancéreuse ou tumeur secondaire est un foyer néoplasique situé à distance de la tumeur initiale, de même nature qu’elle et sans relation de continuité avec elle. Les métastases font la gravité du processus cancéreux, contre-indiquant en général toute exérèse.
10-3-1- Fréquence et mode évolutif des métastases
La fréquence des métastases varie selon le type de prolifération. Il n’y a jamais de métastase dans les gliomes (système nerveux central); les métastases des carcinomes cutanés sont exceptionnelles. A l’inverse, les mélanomes malins, certains carcinomes bronchiques, sont fréquemment l’objet d’une dissémination métastatique.
Les métastases peuvent apparaître tardivement, longtemps après l’exérèse de la tumeur primitive (plus de 5 ans, délai classique théorique de guérison d’un cancer).
A l’inverse, il est fréquent qu’elles soient le premier signe de la maladie cancéreuse, la localisation primitive pouvant être difficile ou même impossible à retrouver du fait de sa petite taille. Les métastases peuvent évoluer de façon très rapide (syndrome métastatique aigu), ou au contraire être tolérées longtemps, ou même exceptionnellement régresser. Elles peuvent donner des tumeurs secondaires volumineuses et peu nombreuses ou être à l’origine de l’infiltration diffuse d’un organe.
Ainsi, dans le poumon, site fréquent de métastase, peuvent s’observer une métastase unique, susceptible d’exérèse, des métastases nodulaires multiples ("lâcher de ballon") ou une infiltration diffuse des lymphatiques pulmonaires ("lymphangite" carcinomateuse). Par ailleurs, une métastase ganglionnaire cervicale unique peut être révélatrice d’un carcinome de la thyroïde ou de la sphère ORL.
Métastase ganglionnaire : Il existe une structure ganglionnaire identifiable sur la persistance de quelques follicules lymphoïdes, d’un sinus marginal et d’une capsule. Le ganglion est infiltré par une prolifération de cellules épithéliales à caractère tumoral (jointives, à gros noyau irrégulier). Celles-ci s’agencent soit en amas peu cohésifs, plus ou moins différenciés (métastase d’un carcinome épidermoïde), soit en structures glandulaires anarchiques (métastases d’un adénocarcinome).
10-3-2- Siège des métastases
Les métastases touchent de façon préférentielle des organes filtres, dans lesquels il y a un important débit circulatoire:
ganglions: c’est le siège le plus fréquent, particulièrement pour les carcinomes (filtre de la circulation lymphatique)
poumons (dans lesquels passe le sang de la grande circulation)
foie (circulation porte). La rate constitue une exception notable. En effet, malgré son rôle de "filtre", elle est rarement le siège d’une localisation métastatique.
Moins nombreuses sont les métastases qui touchent:
l’os (métastases lytiques ou condensantes). Le siège de la tumeur primitive est alors le plus souvent le poumon, la prostate, le rein, le sein et la thyroïde.
le rein, le cerveau, la surrénale
puis la peau, l’ovaire (dans ce cas, la tumeur primitive est le plus souvent un carcinome gastrique ou un lymphome). Beaucoup plus exceptionnelles sont les localisations utérines, mammaires, thyroïdiennes, cardiaques...
Le siège des métastases est, dans une certaine mesure, déterminé par l’emplacement de la tumeur primitive (lois de Walter) :
tumeur primitive du tube digestif: métastase hépatique (veine porte)
tumeur primitive sur la grande circulation: métastase pulmonaire.
Mais il existe des affinités électives de certaines tumeurs pour certains organes:
métastases osseuses des cancers du sein, de la thyroïde, du rein, de la prostate, du poumon
métastases ovariennes des cancers gastriques (tumeur de Krukenberg)
métastases ganglionnaires sus-claviculaires des cancers digestifs (ganglion de Troisier).
10-3-3- Aspect anatomopathologique des métastases
Macroscopie
Une métastase forme une masse généralement arrondie, blanchâtre, homogène si elle est petite, avec des remaniements nécrotiques, hémorragiques ou kystiques lorsqu’elle est devenue volumineuse. Elle n’entraîne pas forcément une augmentation de volume du viscère ou du ganglion atteint. Dans le foie, les métastases sous-capsulaires sont ombiliquées (laparoscopie). Dans le poumon, il peut exister des nodules multiples, une miliaire ou une lymphangite néoplasique.
Microscopie
La structure des métastases est généralement identique à celle de la tumeur primitive: la différenciation peut être plus poussée ou au contraire moindre. L’identité de structure permet parfois, si la métastase est le premier signe du cancer, d’orienter les investigations vers l’organe d’origine (comme, par exemple, dans le cas des carcinomes à cellules claires du rein). A l’inverse certaines métastases peuvent être prises pour des tumeurs primitives (métastase pulmonaire unique d’un carcinome épidermoïde).
Parfois, en cas de métastase d’une tumeur indifférenciée, aucune orientation étiologique ne peut être donnée. Comme pour les tumeurs primitives, des techniques d’études complémentaires peuvent aider à orienter le diagnostic: immunohistochimie, microscopie électronique. Enfin en cas de tumeur unique, il est parfois impossible d’affirmer le caractère primitif ou secondaire d’une tumeur par exemple dans le cas d’un adénocarcinome du poumon.
10-3-4- Les voies de la dissémination métastatique
La dissémination métastatique des cancers peut se faire selon 4 voies principales :
10-3-4-1- L’extension lymphatique est la voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes, mais peut se rencontrer également au cours des sarcomes. Les cellules tumorales envahissent les vaisseaux lymphatiques, migrent dans la lumière par un phénomène voisin de la diapédèse leucocytaire et gagnent le sinus périphérique du ganglion lymphatique le plus proche (ganglion de drainage) dans lequel elles peuvent se multiplier (métastase ganglionnaire).
L’atteinte ganglionnaire reproduit le drainage ganglionnaire de la région tumorale : atteinte des ganglions axillaires des cancers mammaires du quadrant supéro-externe, atteinte de la chaîne ganglionnaire mammaire interne des cancers mammaires du quadrant interne, localisation sus-claviculaire gauche des cancers digestifs ("ganglion de Troisier").
En dehors d’une atteinte métastatique proprement dite, la migration dans les ganglions de drainage d’antigènes ou de débris tumoraux peut induire dans le ganglion plusieurs réactions inflammatoires : hyperplasie lymphoïde folliculaire (cellules B) ou paracorticale (cellules T), prolifération histiocytaire dans les sinus (histiocytose sinusale), réaction tuberculoïde, transformation vasculaire du sinus. La présence d’un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage d’un cancer n’est donc pas synonyme d’une métastase ganglionnaire. Seule l’étude histologique permet de trancher.
10-3-4-2- L’extension hématogène est due à l’effraction de la paroi vasculaire sanguine par les cellules tumorales. Cette effraction est d’autant plus facile que les vaisseaux du stroma ont une paroi mince et qu’il existe, dans certaines tumeurs (sarcomes), des lacunes vasculaires bordées de cellules tumorales. La diffusion par voie sanguine est commune aux sarcomes et aux carcinomes.
Cette extension hématogène est le mode d’extension métastatique aux organes relais, en particulier le poumon, le foie et les os.
10-3-4-3- L’essaimage direct par une cavité naturelle peut se produire lorsqu’une tumeur maligne s’étend jusqu’à cette cavité comme les cavités pleurale ou péritonéale, les espaces méningés ou une cavité articulaire. (exemples : extension péritonéale d’un carcinome ovarien, extension ovarienne d’un adénocarcinome gastrique (tumeur de Krukenberg). Cet essaimage peut également se faire par la rupture de la tumeur dans une cavité (exemple : rupture d’un néphroblastome dans la cavité péritonéale).
10-3-4-4- La transplantation est le transport mécanique d’un fragment tumoral par un instrument, par exemple, lors de la biopsie d’une tumeur. Bien documenté chez l’animal, c’est en réalité un mode de dissémination exceptionnel chez l’homme, en dépit du développement des ponctions diagnostiques. Les exemples en sont les récidives décrites d’ostéosarcomes le long de la voie d’abord d’une biopsie d’un ostéosarcome ou les récidives pariétales de mésothéliomes ayant été ponctionnés (pour cette raison, la pièce d’exérèse d’un ostéosarcome comporte l’ensemble du trajet de la biopsie osseuse antérieure, de la peau à la tumeur).
10-3-4-5- Autres voies de dissémination
Dans les cavités, pleurale ou péritonéale, il est fréquent de trouver de multiples foyers métastatiques vraisemblablement dus à une migration de cellules dans la cavité, avec greffe et multiplication secondaire. Il existe également une diffusion de cellules cancéreuses dans les gaines des nerfs (cancer des voies biliaires, de la prostate), dans le liquide céphalo-rachidien et parfois le long des trajets de ponction (pleurale, péritonéale ou viscérale).
Par contre, les foyers multiples découverts dans un canal (voies respiratoires supérieures, tube digestif, uretères) peuvent être dus soit au transport de cellules par les vaisseaux pariétaux et à la formation de colonies résurgentes, soit par essaimage endoluminale. Ces modes de dissémination expliquent la survenue de foyers multiples simultanés ou successifs.